何首烏藥理毒理研究歷程

　　隨著現(xiàn)代中藥學(xué)的發(fā)展，人們越來越認識到中藥的化學(xué)成分是闡明其有效性和毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，下面是小編搜集整理的一篇探究何首烏的藥理毒理的論文范文，歡迎閱讀查看。
　　何首烏是蓼科植物何首烏( Polygonum multiflorumThunb) 的干燥塊根，是歷代的補益中藥。據(jù)炮制方法不同，有何首烏與制何首烏之分。何首烏有解毒，消癰，潤腸通便的功效，制何首烏主要用于補肝腎，益精血，烏須發(fā)，強筋骨[1]。查閱中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)近二十年來，人們對何首烏的研究日趨深入，為了客觀認識何首烏、合理開發(fā)利用中藥材，并為臨床安全用藥提供依據(jù)，本文就何首烏的化學(xué)成分及藥理、毒理以及化學(xué)成分與功效毒性的關(guān)系進行綜述。
　　1、何首烏的化學(xué)成分
　　隨著現(xiàn)代中藥學(xué)的發(fā)展，人們越來越認識到中藥的化學(xué)成分是闡明其生物活性( 包括有效性和毒性)物質(zhì)基礎(chǔ)。何首烏的化學(xué)成分主要包括二苯乙烯苷、蒽醌類、磷脂類等[2]。1975 年 Hata[3]首次報道從中國首烏中分離得到了新的二苯乙烯類化合物。二苯乙烯苷是何首烏的主要質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，《中國藥典》2010 年版規(guī)定何首烏中的含量應(yīng)不低于 1. 0%，制何首烏不低于 0. 7%。蒽醌類主要為大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素苷、大黃素甲醚苷等[4]，2010 年版《中國藥典》規(guī)定結(jié)合蒽醌以大黃素和大黃素甲醚的總量計，何首烏和制首烏中均不得少于0. 10% 。
　　2、何首烏的藥理學(xué)活性
　　近年來的研究發(fā)現(xiàn)，何首烏具有降血脂[5]、增強免疫[6]、抗氧化[7]、延緩衰老[8]等廣泛的藥理學(xué)活性，這與其主要化學(xué)成分的藥理活性密切相關(guān)。二苯乙烯苷是何首烏中特有的生物活性成分，研究表明二苯乙烯苷具有抗氧化清除自由基的作用[9]、保護肝臟的作用[10]、降血脂及抗動脈粥樣硬化作用[11]、防治老年癡呆的作用[12]、提高記憶功能的作用[13]等。何首烏中的蒽醌類成分( AGPMT) 具有抗腫瘤及提高免疫功能的作用[14]。蒽醌類化合物中大黃酸具有保肝、抗纖維化，抗氧化，防治糖尿病腎病，抗腫瘤，抗菌，防治動脈粥樣硬化等作用[15]; 大黃酚具有抗衰老，改善學(xué)習(xí)記憶、認知能力，提高抗缺氧能力和耐力作用[16]。大黃素藥理作用有抑制胰酶活性，抗炎，抑菌，免疫調(diào)節(jié)，保護肝腎，利膽，抗氧化，清除自由基，抑制血小板聚集，改善循環(huán)，降低血液粘度，抗腫瘤及治療急性胰腺炎等[17]。何首烏抗氧化、延緩衰老等藥理作用與何首烏中卵磷脂等物質(zhì)基礎(chǔ)分不開[18]。
　　3、何首烏的毒理學(xué)研究
　　3. 1 急性毒性
　　何首烏的急性毒性研究結(jié)果顯示制何首烏與何首烏相比，毒性明顯減小�？诜�給藥何首烏醇滲漉液對大鼠的 LD50 為 50 g/kg，而制何首烏用至 1 000 g/kg 大鼠仍無死亡。大鼠腹腔注射何首烏LD50 為 27 g / kg，制何首烏為 169. 4 g / kg[19]。
　　3. 2 亞長期毒性或長期毒性
　　藥物的毒性與其用藥劑量、用藥時間密切相關(guān)。劑量越大、用藥時間越長，毒性表現(xiàn)越明顯，( 制) 何首烏亦不例外。何首烏的毒性主要表現(xiàn)在對肝臟的影響。通過對查閱到的國內(nèi)動物試驗數(shù)據(jù)的對比分析，可以得出大致的趨勢性和邏輯性認識: ( 1) 與空白組對照，何首烏、制何首烏在相當(dāng)正常人用劑量 60 倍以下、用藥 1 個月時間內(nèi)，不會引起動物肝臟血清生化指標(biāo)和肝臟組織變化[20 -25]。因此，一般情況下，在正常劑量服用何首烏是安全的。( 2) 因大部分學(xué)者明顯沒有考慮到何首烏來源、炮制方法、炮制時間和提取溶劑等的影響，各學(xué)者間數(shù)據(jù)較混亂，實驗結(jié)論不一致[22 -26]。但從多數(shù)學(xué)者的實驗數(shù)據(jù)分析，當(dāng)制何首烏劑量達到或超出正常人用量 50倍、用藥時間 3 個月上時，動物 AST 升高的居多，呈現(xiàn)較強的劑量 - 時間 - 肝損傷關(guān)系。有學(xué)者結(jié)合 ALP、MDA、GSH - ST 和肝臟組織學(xué)鏡檢等其他檢測指標(biāo)，更證實了劑量-時間-肝損傷的密切關(guān)系。停藥 1 個月后，所有肝功能指標(biāo)異常的動物都能恢復(fù)正常。因此，何首烏長時間大劑量使用會引起的肝損傷，而這種損傷是可逆的。
　　3. 3 可能的毒理作用機制
    大黃素、大黃酸是何首烏引發(fā)不良反應(yīng)、肝毒性的主要成分，而且大黃酚很有可能是導(dǎo)致肝細胞凋亡的主要成分，也可能是臨床中導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要成分之一。肝細胞凋亡可一定程度引起轉(zhuǎn)氨酶升高。衛(wèi)培峰等[26-29]報道制首烏、大黃素、大黃酸、大黃酚(劑量分別為6.67g/kg、18.9mg/kg、156μg/kg、88μg/kg，后三者均相當(dāng)于6.67g/kg何首烏提取量)，連續(xù)灌服大鼠、小鼠90d，血ALT、AST無變化。制首烏和大黃酚組，大、小鼠肝臟細胞凋亡率顯著升高，提示大黃酚是導(dǎo)致肝細胞凋亡的主要因素，同時，各組大鼠肝細胞色素P450無明顯變化，只是CYP2E1顯著降低。因此制首烏可抑制大鼠肝組織CYP2E1基因mRNA的表達，降低CYP2E1表達活性而間接致肝臟損害。
　　3. 4 致突變
　　小鼠骨髓微核試驗、小鼠精子畸形試驗、AMES 試驗研究結(jié)果均為陰性，證實何首烏無致突變作用[30]。另有人采用小鼠骨髓細胞微核實驗和染色體畸變實驗，人體外周血淋巴細胞姐妹染色單體交換和微核實驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變實驗等5 種測試系統(tǒng)，認為何首烏無論是體內(nèi)還是體外實驗均表現(xiàn)出抗誘變活性[31]。
　　4、何首烏的藥代動力學(xué)研究
　　目前人們對何首烏的藥代動力學(xué)研究也僅是局限在對二苯乙烯苷的研究。孫江浩等[32]從何首烏中提取純度達 90%以上的二苯乙烯苷單體，研究其在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)及組織分布，結(jié)果表明大鼠靜脈注射不同劑量( 10、20 mg/kg) 二苯乙烯苷后的藥代動力學(xué)均符合二室開放模型，分布相 t1/2α 為(3.67±0.19)、(3.02 ±0.36)min，消除相t1/2β 為( 54.61±14. 40)、( 63. 28 ±21. 17) min，說明二苯乙烯苷在體內(nèi)的分布及消除速率很快; 體內(nèi)分布廣泛，以心臟、肝臟中含量最高。
　　5、何首烏化學(xué)成分的影響因素及對功效、毒性的影響
　　何首烏的化學(xué)成分，是其影響功效和安全性的物質(zhì)基礎(chǔ)，而化學(xué)成分的變化又受多種因素影響，主要有產(chǎn)地、季節(jié)、飲片規(guī)格、炮制工藝等。何首烏的產(chǎn)地和采收季節(jié)直接影響到其化學(xué)成分的變化。有研究報道四川、云南產(chǎn)何首烏中大黃素、大黃酸、大黃素甲醚含量高[33]; 廣西產(chǎn)圓莖制何首烏比方莖制何首烏中二苯乙烯苷和大黃素含量高[34]; 秋季產(chǎn)制何首烏( 10 月份) 中蒽醌類衍生物含量比春季產(chǎn)( 4 月份) 含量高[35]。炮制工藝直接影響何首烏中主要成分的含量，從而影響功效和毒性。
　　凌羅慶等[36]在實驗室中根據(jù)游離蒽醌衍生物含量測定的結(jié)果，可以看出生首烏經(jīng)炮制 32 h 后，其中游離蒽醌衍生物的含量最高; 生首烏中結(jié)合蒽醌衍生物含量遠高于制首烏，而其中的游離蒽醌衍生物含量則遠低于制首烏。
　　丘小惠等[37]以大鼠血虛動物模型，比較了生首烏和不同清蒸炮制工藝首烏、清蒸和黑豆汁拌蒸制首烏醇提液的藥效差異，說明炮制工藝直接影響制首烏補血功效。張挺等[38]進行了“炮制前后何首烏蒽醌類含量的比較研究”，發(fā)現(xiàn)炮制對何首烏蒽醌類含量的影響，相比何首烏，制何首烏中結(jié)合蒽醌含量明顯降低，總蒽醌含量有所增加，推測臨床上何首烏有一定的毒性，而制何首烏毒性較小，與炮制后結(jié)合蒽醌含量明顯降低有關(guān)。
　　通過調(diào)研大量的文獻資料，不難看出，何首烏的研究已取得許多進展，但仍有一些問題亟需進一步闡明和研究，尤其是近年來臨床上不斷有肝損傷的報道，使得對何首烏的研究更有意義。如何從選取道地藥材到規(guī)范炮制、從運用現(xiàn)代技術(shù)分離單一組分到對單一組分進行合理有效的分析、從研究其有效性和安全性到對其作用機制進行全面深入的揭示，如何發(fā)揮多學(xué)科的協(xié)同優(yōu)勢系統(tǒng)全面地研究何首烏，必將是今后的研究方向，也因此才能揭示何首烏的神秘補益作用，避免肝損傷，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。
　　參考文獻
　　國家藥典委員會主編. 中國藥典. 第 1 版. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社，2010.164.
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　　張國慶，陳萬，紀(jì)松崗，等. 高效毛細管電泳法分離模擬混合的何首烏中 7 種蒽醌類成分的研究. 藥學(xué)實踐雜志，1999，17: 352-354.

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