微生物群相互作用及其對(duì)宿主免疫的影響論文

　　摘要:胃腸道寄生蟲與共生菌群等其它有機(jī)體共享腸道棲息地.研究表明在脊椎動(dòng)物感染的模型中, 蠕蟲和腸道微生物菌群之間存在大量的相互作用, 對(duì)宿主免疫和代謝產(chǎn)生重要影響.本文將蠕蟲-微生物群相互作用以及在宿主免疫中的作用進(jìn)行綜述, 旨在為蠕蟲-腸道菌群相互作用的研究提供理論依據(jù).

　　關(guān)鍵詞:蠕蟲; 腸道菌群; 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;

　　動(dòng)物腸道中細(xì)菌的棲息密度最高、復(fù)雜度最大, 腸內(nèi)容物中大約含有10cfu/g細(xì)菌, 超過1000個(gè)種屬[1].腸道菌群在動(dòng)物健康中起著重要的作用, 包括免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟, 修復(fù)受損的上皮組織, 促進(jìn)新血管的產(chǎn)生, 防止病毒、細(xì)菌、真菌等病原體的感染.腸道菌群還能夠增加宿主從飲食中獲取能量的潛力.蠕蟲是寄生于多種宿主的真核多細(xì)胞生物, 包括蛔蟲、鞭蟲和鉤蟲, 它能夠引起機(jī)體疾病, 惡心、嘔吐等癥狀.蠕蟲和細(xì)菌寄生于動(dòng)物腸道, 它們彼此相互作用并對(duì)宿主免疫產(chǎn)生影響.現(xiàn)將蠕蟲-微生物群相互作用及其在宿主免疫中的作用總結(jié)如下.

　　一、菌群與蠕蟲

　　腸道菌群和蠕蟲在脊椎動(dòng)物宿主中繁殖, 這是一個(gè)持續(xù)了幾億年共同進(jìn)化的結(jié)果.研究發(fā)現(xiàn), 動(dòng)物的健康與微生物的多樣性密切相關(guān)[2].其中微生物群改變與許多慢性疾病有關(guān), 包括代謝紊亂、自身免疫性疾病等[3].研究發(fā)現(xiàn)微生物群參與調(diào)節(jié)宿主免疫和代謝系統(tǒng).微生物菌群內(nèi)某種特定的細(xì)菌存在或者缺少會(huì)促進(jìn)腸道內(nèi)的免疫分化[4].絲狀桿菌刺激初始T細(xì)胞向炎性輔助T細(xì)胞 (Th) 17分化[5], 乳酸桿菌促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞 (Treg) 分化[6-7].

　　蠕蟲是真核多細(xì)胞、無脊椎寄生于多種宿主的寄生蟲, 并能觸發(fā)免疫反應(yīng), 控制有害炎癥, 保護(hù)屏障功能和減輕組織損害.可以分泌多種直接影響免疫調(diào)節(jié)功能的產(chǎn)物, 但它們也有能力影響微生物的組成, 從而影響免疫功能.蠕蟲與微生物相互作用的機(jī)制包括:宿主因素的相互作用 (生理和飲食變化) 、蠕蟲效應(yīng) (營養(yǎng)和宿主免疫系統(tǒng)的影響) 以及微生物影響 (同樣的宿主免疫狀態(tài)和營養(yǎng)) .

　　菌群和蠕蟲在動(dòng)物腸道內(nèi)經(jīng)歷長期進(jìn)化, 使它們能夠逃避宿主的免疫效應(yīng), 其免疫逃逸機(jī)制可能包括分子擬態(tài), 免疫信號(hào)通路的激活.然而, 其他病原體也可以共存于腸道[8].健康的宿主與腸道菌群保持一種體內(nèi)平衡關(guān)系, 這種情況下可以阻止病原體的感染, 同時(shí)允許腸道內(nèi)存在一個(gè)多樣化的微生物群落.宿主進(jìn)化過程中形成一套抗性機(jī)制來控制和根除入侵的病原體, 包括宿主選擇減輕感染的副作用, 適應(yīng)病原體的感染, 減少炎性反應(yīng)引起的病理損傷[9].宿主、腸道菌群和蠕蟲已經(jīng)形成了復(fù)雜的適應(yīng)關(guān)系.因此, 宿主的穩(wěn)態(tài)可能需要共生菌群和宏觀生物群的共同存在.如果沒有這兩種生物體, 可能會(huì)引起免疫系統(tǒng)失調(diào), 這將會(huì)加重多種疾病而產(chǎn)生炎癥反應(yīng), 如克羅恩氏病、過敏性疾病[10].

　　二、蠕蟲感染對(duì)腸道菌群的影響

　　目前對(duì)蠕蟲與微生物相互作用的研究涉及到多種動(dòng)物和寄生蟲, 在寄生蟲感染動(dòng)物的模型中, 任何種類的寄生蟲感染, 宿主腸道菌群的組成都會(huì)存在少量的特定變化.這種變化很可能說明蠕蟲與腸道共生菌之間的相關(guān)作用關(guān)系.小鼠感染線蟲 (包括蛔蟲、鼠鞭蟲、巴西鉤蟲) 時(shí)動(dòng)物的消化道中, 與碳水化合物代謝作用相關(guān)的乳酸菌數(shù)量增多.同樣, 感染泰國肝吸蟲的倉鼠, 也增加了乳酸菌在膽管中的數(shù)量.乳酸菌在宿主腸道中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能, 通過激活T細(xì)胞分化使免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增多, 從而發(fā)揮益生菌治療胃腸道炎癥疾病的益生作用[11].

　　鼠腸道蠕蟲感染不僅改變腸道菌群, 腸道菌群對(duì)蠕蟲感染能力也有一定作用.研究表明感染多形螺旋線蟲 (Heligmosomoides polygyrus) 的小鼠腸道乳酸桿菌的數(shù)量明顯增加, 并且在寄生蟲感染之前, 對(duì)小鼠飼喂乳酸桿菌, 可以觀察到蠕蟲數(shù)量的增加.這也說明乳酸菌和腸道蠕蟲之間可能存在一種互利共生的關(guān)系, 降低了宿主免疫反應(yīng)對(duì)寄生蟲的影響.不同蠕蟲對(duì)腸道菌群的影響也是不一致的.感染多形螺旋線蟲小鼠的腸桿菌科 (Enterobacteriaceae) 數(shù)量顯著增加, 由于這些細(xì)菌能夠耐受氧化應(yīng)激的影響, 細(xì)菌的增加與寄生蟲感染后腸道炎癥的發(fā)生有關(guān)[12-13].小鼠感染鼠鞭蟲 (Trichuris muris) 時(shí)腸道菌群顯示擬桿菌門 (Bacteroidetes) (普氏菌 (Prevotella) 和肥胖細(xì)菌屬 (Parabacteroides) ) 顯著減少, 胃腸道微生物豐富度和多樣性下降 (α多樣性) .α的多樣性被定義為在一個(gè)微生物種群內(nèi)的平均物種多樣性, 它依賴于微生物的豐富度 (也就是微生物種群的物種數(shù)量) 和微生物的均勻性 (即種群中每一種微生物的相對(duì)豐度) .

　　在胃腸微生物群中α多樣性的增加通常與腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān), 但許多炎癥性胃腸病或全身疾病伴隨著α多樣性的降低.研究報(bào)告顯示, 家兔感染毛圓線蟲和小鼠感染鼠鞭蟲的急性期宿主胃腸微生物群中α多樣性顯著減少.然而, 蠕蟲感染的大多數(shù)研究中, 腸道菌群的α多樣性在寄生蟲感染后仍然保持不變.這可能是因?yàn)榧纳�蟲侵襲胃腸道急性炎癥時(shí), 微生物α多樣性減少, 而隨著慢性感染的建立腸道菌群逐漸恢復(fù).盡管如此, 確定蠕蟲感染過程中腸道菌群α多樣性的變化對(duì)動(dòng)物的影響是至關(guān)重要的, 因?yàn)樗拗鞯哪c道代謝是依賴于正常的腸道菌群, 并且腸道菌群可以促進(jìn)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育[14].

　　三、蠕蟲對(duì)宿主免疫的影響

　　蠕蟲入侵機(jī)體后, 宿主B細(xì)胞分泌的Ig E和Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-4 (IL-4) 和白細(xì)胞介素-5 (IL-5) 等, 啟動(dòng)免疫應(yīng)答清除腸道蠕蟲[13].研究發(fā)現(xiàn), 除了Ig E和Th2型細(xì)胞因子外, IL-9在抗腸道蠕蟲感染中也發(fā)揮重要作用[15].Th9是IL-9最重要的來源, IL-9可以促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖從而釋放細(xì)胞因子IL-13[16].由于寄生蟲的組織遷移, 導(dǎo)致細(xì)胞損傷和危險(xiǎn)信號(hào)的釋放, 如三葉肽因子2抗體 (TFF2) 和腺苷, 這又可以刺激細(xì)胞分泌IL-33、IL-25和TSLP, 從而誘導(dǎo)2型細(xì)胞因子釋放, 如IL-4和IL-13[17-18].通過一個(gè)正反饋調(diào)節(jié), IL-4/13誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖, 這可以刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-13使寄生蟲排出體內(nèi)[19].IL-13分泌增加也可以促進(jìn)粘液的產(chǎn)生, 并且刺激黏蛋白2 (Muc2) 轉(zhuǎn)變?yōu)轲さ鞍?ac (Muc5ac) [20], 同時(shí)也可能改變了腸道內(nèi)環(huán)境.

　　蠕蟲產(chǎn)生的排泄/分泌 (ES) 抗原具有免疫調(diào)節(jié)功能, 主要是通過下調(diào)保護(hù)性免疫應(yīng)答來增強(qiáng)蠕蟲的適應(yīng)性, 同時(shí)促進(jìn)宿主耐受性, 減少宿主自身的死亡率.H.polygyrus的ES能夠誘導(dǎo)Treg分化, 并分泌TGF-β, 抑制樹突狀細(xì)胞表面TLR配體的激活, 抑制促炎反應(yīng)[21].

　　蠕蟲可以直接調(diào)節(jié)脊椎動(dòng)物宿主的免疫應(yīng)答, 這些調(diào)節(jié)可能間接影響腸道菌群平衡, 影響宿主新陳代謝的狀態(tài)[22].腸道在感染蠕蟲時(shí), 會(huì)造成上皮表面的物理屏障而導(dǎo)致細(xì)菌易位.條件致病細(xì)菌暴露誘發(fā)的Th1/Th17反應(yīng)會(huì)抑制排出寄生蟲所需的Th2免疫反應(yīng), 如髓樣分化因子 (My D88) 缺陷小鼠對(duì)腸道蠕蟲的抗性增強(qiáng)[23-24].相反, 蠕蟲可能會(huì)抑制細(xì)菌感染誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng), 如對(duì)圈養(yǎng)獼猴的炎癥性腸病 (IBD) 的研究表明, 當(dāng)感染鞭蟲時(shí), IBD介導(dǎo)的促炎反應(yīng)向Th2反應(yīng)轉(zhuǎn)變, 并且腸道菌群失衡狀態(tài)逆轉(zhuǎn), 腸道微生物屏障功能恢復(fù).

　　蠕蟲和腸道菌群與調(diào)節(jié)T細(xì)胞 (Treg) 密切相關(guān)[25-26], Tregs能夠抵抗蠕蟲的感染[27], 乳酸桿菌益生作用是刺激Tregs控制蠕蟲的感染, 改善炎癥反應(yīng), 如過敏和自身免疫性疾病[28].這些免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)是由蠕蟲感染直接誘導(dǎo)的, 還是由腸道菌群改變引起的還沒有證實(shí).但在一項(xiàng)研究中提高了由蠕蟲誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)的可能性, 小鼠感染H.polygyrus激活調(diào)節(jié)T細(xì)胞, 能夠緩解過敏性哮喘[29]且腸道中梭菌目的細(xì)菌數(shù)量增加.轉(zhuǎn)移感染蟲體的小鼠腸道內(nèi)容物至未感染的小鼠中, 能夠改善過敏性哮喘.說明蠕蟲可間接調(diào)節(jié)菌群衍生短鏈脂肪酸 (SCFAs) 濃度.腸道內(nèi)正常共生厭氧菌可產(chǎn)生短鏈脂肪酸, 短鏈脂肪酸主要依靠的是細(xì)菌酵解淀粉和膳食纖維等產(chǎn)生, 主要包括乙酸、丙酸、丁酸.如果腸道內(nèi)的正常共生厭氧菌減少, 則可能導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙, 發(fā)生細(xì)菌易位.同時(shí)最近的研究發(fā)現(xiàn), SCFAs能夠調(diào)節(jié)腸道Treg細(xì)胞平衡, 原因是丁酸可以促進(jìn)原始T細(xì)胞分化成為Tregs, 乙酸和丙酸則是促進(jìn)Tregs的腸道歸巢作用, 使其在體內(nèi)重新分布[30].

　　四、結(jié)語

　　在動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn), 腸道蠕蟲感染可以影響腸道微生物群, 可能導(dǎo)致宿主從飲食中獲取營養(yǎng)能力發(fā)生變化, 還可影響腸道內(nèi)潛在致病菌的數(shù)量, 從而導(dǎo)致細(xì)菌共同感染引發(fā)其他疾病.同時(shí)菌群和寄生蟲之間的作用可以導(dǎo)致對(duì)蠕蟲數(shù)量和活力的影響.

　　隨著對(duì)現(xiàn)代生活和醫(yī)療干預(yù) (抗生素的使用) 影響免疫系統(tǒng)以及蠕蟲和腸道微生物在維持免疫和代謝作用的了解, 寄生蟲、細(xì)菌和宿主之間都是相互聯(lián)系的, 這些相互作用形成一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng).可能今后通過控制微生物群, 以便減少蠕蟲感染引起的疾病 (營養(yǎng)不良) 和腸道微生物定植失調(diào)引起的代謝疾病.未來的研究應(yīng)考慮進(jìn)一步探索腸道菌群和寄生蠕蟲之間的相互作用, 為感染性或炎癥性疾病診斷和治療提供依據(jù).

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