遺傳改造技術(shù)醫(yī)藥學論文

　　論文常用來指進行各個學術(shù)領(lǐng)域的研究和描述學術(shù)研究成果的文章，下面是小編整理的遺傳改造技術(shù)醫(yī)藥學論文，歡迎來參考！

　　1遺傳改造技術(shù)和遺傳改造疾病動物模型在醫(yī)藥學研究上的應(yīng)用特點和前景

　　1．1主要的遺傳改造技術(shù)應(yīng)用于制作動物模型上的優(yōu)缺點

　　1．1．1轉(zhuǎn)基因技術(shù)該技術(shù)將體外構(gòu)建的包含基因表達框的DNA通過直接注射到受精卵雄原核中，使其在基因組DNA擴增的過程中隨機插入到基因組中而構(gòu)建，其中BAC轉(zhuǎn)基因由于具有能完整地保留基因表達的調(diào)控元件、基因上下游序列較長大大降低了插入位點周圍序列的影響、插入基因組中的拷貝數(shù)較低且傳代較穩(wěn)定等傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因所不具有的優(yōu)點，而越來越受到學者們的重視。該技術(shù)可以利用強驅(qū)動子使基因過表達，用于模擬和再現(xiàn)基因擴增引起的一些疾病，如許多腫瘤的發(fā)生是由于癌基因的擴增而造成的。利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)也可以在體表達針對某個或某些mＲNA的micoＲNA而關(guān)閉或敲弱這些基因的表達，以再現(xiàn)由于缺乏這些基因表達而造成的疾病。該技術(shù)的主要缺點是:一是插入的隨機性可能造成外源性轉(zhuǎn)基因的表達不能完全遵循原有內(nèi)源性基因表達的模式，對內(nèi)源性基因的表達還可能造成干擾;二是效率低。

　　1．1．2以同源重組為基礎(chǔ)的遺傳改造技術(shù)該技術(shù)將經(jīng)改造后的序列通過同源重組替換原有的序列，從而達到改造基因的目的。該技術(shù)需經(jīng)歷ES細胞培養(yǎng)、ES細胞內(nèi)重組和篩選、囊胚注射和子宮移植等階段而獲得嵌合鼠，再從嵌合鼠的后代中獲得能穩(wěn)定遺傳改造過的基因的首建鼠。該技術(shù)可以用于對基因進行定點突變、整個或部分序列替換造成該基因功能的缺失，可實現(xiàn)傳統(tǒng)敲除(conventionalknockout)、結(jié)合Cre－loxp、Flp－Frt系統(tǒng)可實現(xiàn)對特定基因的條件性敲除(conditionalknockout，包括組織特性和發(fā)育階段特異性敲除)。該技術(shù)可以模擬和再現(xiàn)人或動物由基因點突變而造成的疾病，可以實現(xiàn)在特定的組織細胞、特定的發(fā)育階段關(guān)閉某個或某些基因的表達，以模擬和再現(xiàn)這些組織細胞或發(fā)育階段相關(guān)的特定疾病的發(fā)生、發(fā)展過程等。該技術(shù)的主要缺點是:受限于ES細胞的培養(yǎng)技術(shù)(目前僅有小鼠、大鼠的數(shù)個ES細胞系可用)、首建鼠獲得率低、周期長等。

　　1．1．3以人工核酸內(nèi)切酶為基礎(chǔ)的遺傳改造技術(shù)近年來，許多學者從微生物中發(fā)現(xiàn)了幾種能特異性識別某些堿基序列的內(nèi)切酶并加以改進，發(fā)展成為人工核酸內(nèi)切酶，應(yīng)用該技術(shù)可以精確地對某些特異DNA序列進行識別、結(jié)合和特異性切除，以促進外源DNA序列在缺口處的插入，從而達到切除或者替換原有序列的目的，實現(xiàn)基因改造。近幾年，迅速發(fā)展起來的人工內(nèi)切酶技術(shù)，包括ZFN、TALEN、CＲISPＲ/Cas9技術(shù)，具有操作簡單、修改精確度高、效率高、周期短、不受ES細胞的局限、可對多種細胞內(nèi)的基因進行改造等優(yōu)點。其中CＲISPＲ/Cas9技術(shù)在南京大學模式動物研究所得到了很好的開發(fā)和應(yīng)用，黃行許等人利用該技術(shù)已經(jīng)成功實現(xiàn)對包括人ES細胞在內(nèi)的多種種屬和種系細胞株內(nèi)的基因改造，成功地實現(xiàn)了對小鼠、大鼠、猴的基因改造，其中包括條件性敲除改造等。CＲISPＲ/Cas9等新技術(shù)的開發(fā)和利用提高了遺傳改造的成功率，使多種屬、種系的遺傳改造疾病動物模型的構(gòu)建成為可能。

　　1．2遺傳改造疾病動物模型在醫(yī)藥學研究上的應(yīng)用及其特點

　　1．2．1在西醫(yī)藥研究上的應(yīng)用特點及其前景基于對小鼠遺傳信息的深入研究，對人、小鼠疾病的遺傳學研究成果，目前已通過遺傳改造技術(shù)構(gòu)建出多種能再現(xiàn)人、小鼠疾病的小鼠模型，并被廣泛應(yīng)用于研究和揭示疾病發(fā)生和發(fā)展分別所涉及的信號通路、基因及其調(diào)控等。由于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程實質(zhì)上是體細胞或生殖細胞基因突變及其積累的過程，因此遺傳改造技術(shù)構(gòu)建的腫瘤疾病模型能再現(xiàn)許多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程，因此在腫瘤醫(yī)學研究和抗腫瘤藥物開發(fā)上具有巨大的應(yīng)用價值，并已取得了不小的成果。目前，已獲知腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程是Ｒas通路、WNT通路或PI3K/AKT通路等促進細胞增殖的信號通路被激活，而p53通路或Ｒb通路等抑制細胞增殖的信號通路被破壞的過程。在對這些分子機制較為深刻和充分的認識基礎(chǔ)上，已開發(fā)出多種抗腫瘤藥物。例如對靶向EGFＲ的藥物已被應(yīng)用于臨床上抗腫瘤治療，對p53通路的調(diào)節(jié)模式的認識及對有關(guān)分子結(jié)構(gòu)的了解，促成了MDM2抑制藥物ＲG7112等的產(chǎn)生，這些藥物均在一定程度上對一些腫瘤有較好的療效。近年來，基于對小鼠轉(zhuǎn)移性腫瘤模型中獲得的有關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移過程所涉及的分子機理的深刻認識，為開發(fā)出能廣泛抑制腫瘤轉(zhuǎn)移藥物提供了理論依據(jù)。由于受到ES細胞培養(yǎng)難等技術(shù)限制，目前遺傳改造疾病動物模型絕大多數(shù)來自于小鼠，CＲISPＲ/Cas9技術(shù)在多種模式動物中的成功應(yīng)用，使得更廣泛的動物遺傳改造成為可能，從而為構(gòu)建除小鼠以外的遺傳改造疾病動物模型清除了技術(shù)障礙。

　　1．2．2在中醫(yī)藥學研究上的應(yīng)用特點及其前景由于中醫(yī)癥候的標準化、量化從理論上和方法上的未統(tǒng)一、未確定，導致中醫(yī)癥候本身的描述和表征上存在爭議性，使得依據(jù)中醫(yī)藥理論所構(gòu)建的疾病動物模型能被業(yè)者認可的極為有限。盡快制訂統(tǒng)一的中醫(yī)癥候確診標準，探索符合中醫(yī)藥理論的量化方法，探討和揭示中醫(yī)癥候與基因的表達調(diào)控及其功能的關(guān)系，有助于中醫(yī)藥實踐和理論的深入發(fā)展。中醫(yī)理論的整體觀和辨證觀強調(diào)了機體的整體性、個體的特異性和致病的辯證性在疾病診斷、病因、病機探索和疾病治療上的關(guān)鍵作用，提示需要以組學如功能基因組學、轉(zhuǎn)錄物組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學等的理念和方法，洞察中醫(yī)癥候的病因和病機。因此，從遺傳學角度來解讀中醫(yī)癥候，更多體現(xiàn)在以某個基因為主的多基因間相互關(guān)聯(lián)和作用(整體性和辯證性)，更多表現(xiàn)為表觀遺傳學上的改變(個體性)所造成的癥候的發(fā)生和發(fā)展�，F(xiàn)代遺傳改造技術(shù)的長足進步和CＲISPＲ/Cas9等新技術(shù)的產(chǎn)生，使得經(jīng)濟、快捷地在1個個體中對多個基因進行改造和進行人為模擬自然調(diào)控成為可能。隨著中醫(yī)癥候的標準化和量化從理論上得到統(tǒng)一和確定，方法上得到改進和廣泛的認同，相信遺傳改造技術(shù)所構(gòu)建的中醫(yī)癥候動物模型在不久的將來必將面世，這將為中醫(yī)藥學的研究提供新的平臺，有望促進中醫(yī)藥學的實踐和理論發(fā)展達到新的高度。

　　2小結(jié)

　　包括疾病表型在內(nèi)的任何表型均可以追溯到相關(guān)基因的功能及其調(diào)控和變化，從這個角度來看，遺傳改造所構(gòu)建的疾病動物模型正是抓住了疾病發(fā)生和發(fā)展問題的根本，有助于學者從根本上洞察疾病發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律，也為新的、安全有效的藥物開發(fā)提供優(yōu)良的試驗平臺。隨著對醫(yī)藥學、遺傳學本質(zhì)的深入認識，以CＲISPＲ/Cas9技術(shù)為代表的現(xiàn)代遺傳改造技術(shù)有望更廣泛地應(yīng)用于疾病動物模型的構(gòu)建，將強勁地推動現(xiàn)代醫(yī)藥學的發(fā)展。

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